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机器学习是许多（duō）生物学家用来分析大量数据的计算工具，帮助（zhù）他们识别潜在的新（xīn）药。麻省理工学院的研究人员现在（zài）已经在这些类型（xíng）的机器学习算法中（zhōng）加入了一个新的特性，从而提高了他们（men）的预测能力。
利用这种新的方（fāng）法，计算（suàn）机模型可（kě）以解释他（tā）们分析数据的不（bú）确（què）定性（xìng），麻省理工（gōng）学院的研（yán）究（jiū）小（xiǎo）组发现了几种有（yǒu）希望的化（huà）合物，这些化合（hé）物的目（mù）标是导致结核病（bìng）的细菌（jun1）所需的一种（zhǒng）蛋白质。
这种方法以前曾被计算机科学家使用过，但（dàn）尚未（wèi）在生物学上得到应用（yòng），也可能在（zài）蛋白质设计和许多其他生物学领域有用（yòng），西蒙斯数（shù）学系教授、麻省理（lǐ）工学（xué）院计算机科学和（hé）人工智（zhì）能实验室(CSAIL)计算和生物（wù）学小（xiǎo）组负责人邦尼·伯杰(Bonnie Berger)说。
“这项技术是已知的机器学习子领域的一（yī）部分，但人们（men）还没有把它引入（rù）生物学（xué），”Berger说。“这（zhè）是（shì）一个范式的转变，绝对是生（shēng）物探索的（de）方（fāng）式。”
Berger和Bryan Bryson是麻省理工学院的（de）生（shēng）物工程助（zhù）理（lǐ）教授，也是MGH、MIT和哈佛的拉（lā）根研究所（suǒ）的（de）成员，他们是这项研究的高级（jí）作者。细胞系统。麻省理工学（xué）院研（yán）究生BrianHie是论文的主要作者。
更（gèng）好（hǎo）的（de）预测（cè）
机器学习是一种计算机建模，在这种（zhǒng）模型中，算（suàn）法学习根据已经看到的（de）数（shù）据进行预测。近年来（lái），生物学家开始利用机器学习来搜索潜（qián）在（zài）药物化合物的庞（páng）大（dà）数据（jù）库，以（yǐ）找到与特（tè）定目标相互作用的分子。
这种方法的一个局限性是，当他们分析的数（shù）据与他们（men）接受训练的（de）数（shù）据相似时，这些算法表现得（dé）很好（hǎo），但（dàn）它们并不擅长（zhǎng）评估那些（xiē）与他们（men）已经看（kàn）到的分子有很大不同的（de）分子。
为了克服这一问题，研（yán）究人员使（shǐ）用了一（yī）种叫做高斯（sī）过程的技术，将不确定性值分配给算法（fǎ）所训练的数据。这样，当模型（xíng）分析（xī）训练数据时，他们也会考虑到（dào）这（zhè）些预测的可（kě）靠（kào）性。
例如，如果进（jìn）入模型的数据预测某一（yī）特定分子（zǐ）与目（mù）标蛋白质的结合程度，以及这些预测的不（bú）确定（dìng）性，该模型可以利用（yòng）这（zhè）些信（xìn）息对蛋白质-目标（biāo）相互作用（yòng）进行预测，这（zhè）是它以前（qián）从未见过的（de）。该模型还估（gū）计了（le）自己预测的确定性。在分析新的（de）数据时，模型的预测（cè）对（duì）于与训练数据有很大不同的分（fèn）子来说，其确定性可能较低。研究人员可（kě）以利用这（zhè）些信息来帮助（zhù）他们决定实（shí）验测试哪些分子（zǐ）。
这种方法的另一个优点是（shì）该算法只（zhī）需要少量的训练（liàn）数（shù）据。在（zài）这项研究中，麻省理工学院（yuàn）的研究小组用72个小分子及其与400多（duō）个蛋（dàn）白质的相（xiàng）互（hù）作用（yòng）(称为蛋白激酶)对模（mó）型进行了训（xùn）练。然（rán）后，他们能够使用这个算法分析近11000个（gè）小分子，这些（xiē）小分子是从锌（xīn）数据库中提取（qǔ）的，锌数据库（kù）是（shì）一个公（gōng）开（kāi）可用的储存库，含有数百万种化合物。其中许多（duō）分（fèn）子与训练数据中的分子非常（cháng）不（bú）同。
利用这一方法，研究人员（yuán）能够识别出（chū）与他（tā）们所加入的蛋白激酶具（jù）有非常强的结合亲缘关系的（de）分子。其中包括三种人类激（jī）酶，以及在结（jié）核（hé）分枝杆菌中发（fā）现的（de）一种（zhǒng）激酶。这种激酶，PknB，是（shì）细菌生存的关键，但不是任何一线（xiàn）结核病抗生素的（de）目（mù）标。
研究人（rén）员随后通过实验测试了（le）他们的一些最成功之处，以了解他们与目（mù）标的结合程度，并发现模型的预测非常准确（què）。在模型给出的最确定（dìng）的分（fèn）子中，大约90%被证明是真正（zhèng）的命（mìng）中--远高于现有用于药（yào）物筛（shāi）选（xuǎn）的（de）机器学习模型的（de）30%到40%的命中率。
研究人员还（hái）使用相（xiàng）同的（de）训练数据来训练不包（bāo）含（hán）不确定性的传统机器学习算法，然后让它分析相同的11000个分子库。他说：“没有（yǒu）不确定性，这个（gè）模型就会变得非常混乱，它提出了与激酶相（xiàng）互作用的非（fēi）常（cháng）奇怪的化学结构（gòu）。”
然后，研究人员采（cǎi）取（qǔ）了一些最有前途的PknB抑制剂，并测（cè）试（shì）他们在（zài）细菌培养培养基中（zhōng）生长（zhǎng）的（de）结核分枝杆菌，并发现它们抑制细菌（jun1）的生长。这（zhè）些抑制剂也在感染细菌的人（rén）免（miǎn）疫（yì）细（xì）胞（bāo）中起作用。
一个好的起点（diǎn）
这种方（fāng）法的（de）另一个（gè）重要因素是，一（yī）旦研（yán）究人员（yuán）获得额（é）外的实验（yàn）数据，他们就可以将（jiāng）其添加到模型中（zhōng），并对其进行再培训（xùn），从而进（jìn）一（yī）步改进（jìn）预测。研究（jiū）人员说，即使是少量的数据也能帮助模（mó）型变得更好（hǎo）。
Hie说（shuō）：“每次迭代都（dōu）不需要非常大的数（shù）据集（jí）。”“你可（kě）以用10个（gè）新的例子重新训练（liàn）这个模型，这是一个（gè）生物学（xué）家很容易（yì）产（chǎn）生的东西。”
布莱（lái）森说，这项研（yán）究是多年（nián）来首次提出新的分子，可以（yǐ）针对PknB，并且应该给（gěi）药（yào）物开发人员（yuán）一个很好的起点，可以尝试（shì）开发针对（duì）激（jī）酶的药物。他说：“我们现在为他们提供了一些新的线索，超出了已经（jīng）公布的范围。”
研（yán）究人员还表（biǎo）明，他们可以利（lì）用（yòng）同样的（de）机器学习来提（tí）高绿色（sè）荧光蛋白的荧光输出，绿色（sè）荧光蛋（dàn）白（bái）通（tōng）常用于标记活细胞（bāo）内的分（fèn）子。它也可以（yǐ）应用于许多其他类（lèi）型的生物（wù）学研究，Berger说（shuō），他现在正用（yòng）它来分析推动肿瘤发（fā）展的（de）突变。
