几（jǐ）千年（nián）以来，疾病都（dōu）是让人听而怯步的一件事，一（yī）个（gè）家庭，有人得了疾病，一家都毁了，或者散了，不再是一个家，一个国家，如果得了瘟疫，国家就会动荡，不安，经济受（shòu）到（dào）很（hěn）大（dà）的影响。不治之症更（gèng）是让人恐惧（jù），害怕。但当这个（gè）疾病可以发（fā）现药（yào）物可以控制或者治愈（yù）的时候，就（jiù）会（huì）给人（rén）带来希望，给国家带来（lái）和平（píng）。

今日消息，由麻省理工学院合成生（shēng）物专家吉姆·柯（kē）林斯（Jim Collins）领导的研究团队（duì）研发一种开创性（xìng）的机器（qì）学习方法，其研究论文登上（shàng）全球（qiú）自然科学研究领（lǐng）域最著名期刊之一《细胞（Cell）》2月20日的封（fēng）面。科（kē）学家们通（tōng）过一种深度学习系统，让人工智（zhì）能（néng）“慧眼识珠”，发现了一种潜在糖尿病药（yào）物（wù）的抗菌潜力（lì）。在动物实验（yàn）中（zhōng），这种全新的抗生素能（néng）有效杀死一种对已知所有抗生素都耐药的超级细菌。

此外（wài），该系统还可用（yòng）于治疗癌（ái）症、神经衰退（tuì）性疾（jí）病等其他类型的药物（wù）。

Image credit： Amanda Cicero， Luca Vallescura， Darryl “Moose” Norris， and Chris Sinclair

科学（xué）家们是怎（zěn）么想（xiǎng）到用（yòng）人（rén）工智能来寻找新（xīn）型（xíng）抗生素的呢？在论（lùn）文的开（kāi）头，他们介绍说自青霉素诞生以来，抗生（shēng）素已经成为了现代医学的基石之一。然而随（suí）着抗生素的滥用，越来越多的细（xì）菌（jun1）对抗（kàng）生（shēng）素产生了（le）耐药性。不幸的是，过去许多抗生素都来自于土壤中的微生（shēng）物，用（yòng）开（kāi）发（fā）传统药（yào）物的方式来开发抗生素并不容易。这（zhè）也就不难理解（jiě），为何在过去的几十年里，诞生的（de）新型抗生素寥寥无几，且结构上（shàng）与过去已有的（de）抗生（shēng）素大同小异。

为了（le）改变这（zhè）一困境，研（yán）究（jiū）人员们开发了一种机器学习（xí）的模型。具体（tǐ）来看，这种模型能够自动学习不同（tóng）药（yào）物（wù）分子（zǐ）里的结构，不但可以掌握这（zhè）些分子的不同位置是否存在特定的化学基团（tuán），还能够预测这些分子的特性。

▲本研究的图示

随后，研究人（rén）员们给这种模型（xíng）提供（gòng）了2335个（gè）用于“学习”的不同（tóng）分子，这些分（fèn）子中（zhōng）有（yǒu）美国FDA已经批准的药物，也有不少具（jù）有广泛（fàn）生物活性的天然分（fèn）子。研究人员们希望在训练之后，这种模型能够（gòu）学会（huì）识别能有（yǒu）效杀死大肠杆菌（jun1）的药物（wù）。

训练（liàn）完毕后，是检（jiǎn）验这套机器学习模（mó）型学习能力的时候了。研究人（rén）员们使用Broad研究所的一个化合物库，让（ràng）这套模型（xíng）从其中6111个（gè）分子里（lǐ），寻找具有潜在（zài）抗菌潜（qián）力的分子。从中，这种（zhǒng）模型认（rèn）为一个分子具有很（hěn）强的抗菌活（huó）性。有意思的是，这种分子原先是作为（wéi）一种糖尿病药物而开发出来的（de），在结（jié）构上（shàng）和已（yǐ）有的任（rèn）何一种（zhǒng）抗生素都明显不同。后续的一些研究，也表明该分子对人（rén）类细胞的毒（dú）性较低。

据麻省理工学院的新闻透露，研究人员们（men）致敬经典科幻片《2001太空漫游》（2001： A Space Odyssey），将该分（fèn）子命（mìng）名为halicin（电影里的（de）人工智能系统叫做HAL 9000）。随后，他们在（zài）培养皿里（lǐ）测试了halicin对多种耐药菌的杀菌效果，而（ér）结果令人欣喜！除了铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，一种难治的肺部病原体）之外，halicin对所有（yǒu）测试的耐（nài）药菌都有杀伤作用。

▲除了铜绿（lǜ）假单胞菌（蓝色）外，halicin在测试的几种耐药菌里，显（xiǎn）示了良（liáng）好的广谱抗菌活性

当（dāng）然，培养皿中（zhōng）的结果，还（hái）不能代（dài）表活体动物上的抗菌疗效（xiào）。于是（shì），研（yán）究人员们又（yòu）让小鼠感染上了一种超（chāo）级耐药的（de）鲍（bào）氏不动杆菌（A。 baumannii）。同（tóng）样（yàng）据麻省理（lǐ）工学院（yuàn）的新闻介（jiè）绍（shào），这种（zhǒng）超（chāo）级（jí）细菌能（néng）耐受已知所（suǒ）有（yǒu）的抗生素（sù）！而halicin再次显现（xiàn）出了神奇的效（xiào）果——含有halicin的软膏（gāo）在24小时内，就彻底清除了（le）感染。

▲halicin在小鼠感（gǎn）染（rǎn）模型中（zhōng）显示功效

值得注意的是，以前，鲍（bào）曼不动杆菌菌（jun1）株（zhū）已（yǐ）感（gǎn）染了驻（zhù）扎在伊拉克和（hé）阿富汗的（de）许多美国士（shì）兵。此前它对（duì）所有已知的抗生素均有抗药性，仅（jǐn）有（yǒu）含盐蛋（dàn）白的药膏能在24小（xiǎo）时内完全清除感染（rǎn）。

▲Halicin对鲍（bào）曼不（bú）动杆菌 CDC 288的活性

抗生素通过（guò）多种机制起（qǐ）作用，如阻断细胞壁（bì）生物合成、DNA修复或蛋白（bái）质（zhì）合成中涉及的酶（méi）。但（dàn）是盐蛋白的机制是非常规的：它破坏了（le）质子在细（xì）胞膜上的流（liú）动。

初步研究表明（míng），除其他功能外，此梯度对（duì）于产生（shēng）ATP（细胞用来存储能量（liàng）的分子）是必不（bú）可少的，因此，如果梯度破（pò）裂，细胞将（jiāng）死亡。研（yán）究（jiū）人（rén）员说（shuō）。

▲对halicin的机（jī）制研究

该（gāi）论文的第一作者、麻省理工学（xué）院博士后乔（qiáo）纳（nà）森·斯托（tuō）克斯（Jonathan Stokes）表示：“当你处理（lǐ）可能与（yǔ）膜（mó）成分相关的分（fèn）子时，细胞不一定（dìng）必须获（huò）得（dé）单个突变或（huò）几个突变来改变外膜的化学性质（zhì）。这样（yàng）的突变趋（qū）于（yú）更（gèng）加复杂，难以进（jìn）化。”

在（zài）最（zuì）初的动物试验中，这（zhè）个分（fèn）子似乎还（hái）具有较（jiào）低（dī）的毒性，并且具有很强的抵抗力。

柯林（lín）斯说，在实（shí）验中，对其他抗生素化合物的抗药性通常会在几天（tiān）内出现。“但是”以（yǐ）抗生素环丙沙星对比，细菌在1-3天内（nèi）开（kāi）始对抗生素（sù）环丙（bǐng）沙星产生抗药性（xìng），30天后，细（xì）菌对环（huán）丙沙星的抗药性（xìng）是实验（yàn）开始时（shí）的（de）200倍。

在鉴（jiàn）定halicin后，研究小组还发（fā）现（xiàn），它们的结构均不同（tóng）于已知抗生素，其中两种分子（zǐ）显示出强（qiáng）大的（de）广谱活性（xìng），就是说能有效抑制多种病原体，甚（shèn）至可以克服大肠（cháng）杆（gǎn）菌中一系（xì）列（liè）的抗生素（sù）抗性决定簇。

▲来自无锡市抗结核库（kù）和（hé）ZINC15数据库（kù）的模型预（yù）测

研究人员现在计划进一步测（cè）试（shì）这些分子（zǐ），并筛选更（gèng）多ZINC15数据库（kù）。

基于（yú）以上这（zhè）些结果，研究人员们指出，halicin具有广谱的抗菌（jun1）活性。而从机理上（shàng）看，这是因为它（tā）能干（gàn）扰细菌，不（bú）让（ràng）它们形成跨膜的电化学梯度。一般情况（kuàng）下，这种（zhǒng）电化学（xué）梯度（dù）能协助细菌产（chǎn）生能（néng）量。如果没有这种梯度，细菌就会死（sǐ）亡。研（yán）究人员们也提到，重塑电化学梯度（dù）的过程非常复杂，不（bú）是简单的几个突变就能（néng）完成的，因此这也最大程度上（shàng）杜绝了（le）耐药性的产生。

利用这套系统，研（yán）究（jiū）人员（yuán）们进一步在（zài）另一个数据库（kù）里筛选了（le）数亿个分子，并从中（zhōng）找到（dào）了23个与现有抗生素结（jié）构迥异，且（qiě）对人类细（xì）胞无毒性的（de）潜在抗菌分（fèn）子（zǐ）。这一筛（shāi）选过程，只用了短短的3天时间（jiān）。后续的研（yán）究也表明（míng），其中8个分子的确有抗（kàng）细菌的活（huó）性，2个分子的活性尤其（qí）强。科学家们也计划继续对这些（xiē）分子进行研究和评估。

正（zhèng）如一些（xiē）科学家（jiā）所言，这（zhè）项突破性（xìng）的研究是抗（kàng）生（shēng）素药物研（yán）发的一个范式改变，有望提高（gāo）我们（men）发现新型抗生素（sù）的（de）效率，给（gěi）我们带来更多抗（kàng）击超级细菌的武（wǔ）器。

这项（xiàng）研究（jiū）既（jì）也提高了化合（hé）物鉴定的准（zhǔn）确性，又降低了筛选工作的成本，突出（chū）了机器学习技术（shù）在早期（qī）抗（kàng）生素发现工（gōng）作（zuò）中可能发挥的重要作用（yòng）。

相信在不（bú）就的将来，在AI人工智能（néng）的辅助下，研发人员可以更快的（de）研（yán）发出治（zhì）疗各种疾（jí）病（bìng）的抗生素，药物等，来减少人类的痛苦和折磨，同事也增加（jiā）了人（rén）类整体的平均寿命。